19 فوریه 2026- پژوهش های جدید نشان داده اند که میکروبیوم روده می تواند نقشی بسیار مهم تر از آنچه پیش تر تصور می شد در پاسخ بیماران به داروهای GLP‑1 ایفا کند- داروهایی که امروز در خط مقدم درمان چاقی و دیابت نوع ۲ قرار دارند. یک مرور علمی که در British Journal of Clinical Pharmacology منتشر شده است، رابطهٔ دوطرفه و پیچیده ای را میان میکروبیوم روده و آگونیست های گیرندهٔ GLP‑1 ترسیم کرده و نشان داده است که چگونه ترکیب باکتریایی روده می تواند هم بر ترشح طبیعی GLP‑1 و هم بر میزان اثربخشی داروهایی که این مسیر را هدف قرار می دهند، تاثیر بگذارد.
در جهانی که بیش از ۵۰۰ میلیون نفر با دیابت نوع ۲ زندگی می کنند و نرخ چاقی همچنان رو به افزایش است، داروهای GLP‑1RA توانسته اند با بهبود کنترل قند خون، کاهش وزن و کاهش خطر قلبی–عروقی، تحولی بزرگ ایجاد کنند. با این حال، یکی از پرسش های اساسی این است که چرا برخی بیماران پاسخ چشمگیر و سریع به این داروها نشان می دهند، در حالی که برخی دیگر تنها به طور محدود از آن ها بهره مند می شوند. پاسخ این پرسش، طبق شواهد جدید، ممکن است در روده و در میان تریلیون ها باکتری ساکن در آن پنهان شده باشد.
میکروبیوم روده از طریق تولید متابولیت هایی مانند اسیدهای چرب با زنجیر کوتاه، نقش مستقیمی در تنظیم ترشحGLP‑1 دارد. زمانی که باکتری ها فیبر غذایی را تخمیر می کنند، ترکیباتی مانند استات، پروپیونات و بوتیرات تولید می شوند که گیرنده های GPR41 و GPR43 روی سلول هایL را فعال می کنند و مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی را تحریک می سازند. این فرآیندها ترشح GLP‑1 را افزایش می دهند و به بهبود ترشح انسولین، کاهش گلوکاگون، کند شدن تخلیهٔ معده و افزایش سیری کمک می کنند. بوتیرات حتی با مهار هیستون دی استیلاز، بیان ژن پروگلوکاگون را افزایش می دهد و تولید GLP‑1را در سطح ژنی تقویت می کند. علاوه بر این، اسیدهای صفراوی که توسط باکتری های روده به شکل های ثانویه تبدیل می شوند، از طریق فعال سازی گیرندهٔ TGR5 ترشح GLP‑1 را افزایش می دهند، در حالی که فعال سازی گیرندهٔ FXR اثر معکوس دارد. این تعادل پویا نشان می دهد که میکروبیوم روده به طور مداوم در حال تنظیم شدت و کیفیت ترشح GLP‑1 است.
در شرایط دیسبیوز، یعنی زمانی که تعادل میکروبی به هم می ریزد، افزایش لیپوپلی ساکاریدها موجب فعال سازی مسیرهای التهابی مانند TLR4 و NF‑κB می شود و تولید سیتوکین هایی مانند TNF‑α وIL‑6 را افزایش می دهد. این التهاب می تواند سیگنال دهی GLP‑1 را مختل کند و مقاومت به انسولین را تشدید سازد؛ وضعیتی که احتمالاً اثربخشی داروهای GLP‑1RA را نیز کاهش می دهد. بنابراین، سلامت میکروبیوم نه تنها بر ترشح طبیعی GLP‑1 اثر دارد، بلکه می تواند تعیین کند که داروهای GLP‑1 تا چه اندازه در بدن فرد مؤثر خواهند بود.
از سوی دیگر، خود داروهایGLP‑1RA نیز می توانند ترکیب میکروبیوم را تغییر دهند. مطالعات انسانی و حیوانی نشان داده اند که درمان با این داروها ممکن است با افزایش باکتری های مفیدی مانند Akkermansia muciniphila، کاهش باکتری های التهابی و تغییر نسبتFirmicutes/Bacteroidetes همراه باشد. در بیماران دیابت نوع ۲، لیراگلوتاید علاوه بر کاهشHbA1c و کاهش وزن، با افزایش فراوانیAkkermansia همراه بوده است. در مدل های حیوانی، سماگلوتاید توانسته است التهاب را کاهش دهد، تحمل گلوکز را بهبود بخشد و ترکیب میکروبی را به سمت الگوهای سالم تر تغییر دهد. با این حال، تفسیر این تغییرات ساده نیست، زیرا کاهش کالری دریافتی، کاهش وزن و مصرف داروهایی مانند متفورمین نیز می توانند به طور مستقل میکروبیوم را تغییر دهند. این موضوع ضرورت انجام مطالعات طولی با رژیم غذایی کنترل شده را برجسته می کند.
پیامدهای متابولیک این تعاملات فراتر از کنترل قند خون است. مطالعات حیوانی نشان داده اند که داروهای GLP‑1RA می توانند سطح تری گلیسرید کبد را کاهش دهند، متابولیسم چربی را بهبود بخشند و حتی تبدیل چربی سفید به چربی قهوه ای را افزایش دهند- فرآیندی که نقش مهمی در افزایش مصرف انرژی دارد. سماگلوتاید با افزایش بیان ژن های مرتبط با مسیرAMPK و آنزیم CPT1، این اثرات را تقویت کرده است. جالب تر اینکه آزمایشهای پیوند میکروبیوتا نشان داده اند انتقال میکروبیوم از حیوانات درمان شده به حیوانات فاقد میکروبیوم می تواند بهبود وزن و حساسیت به انسولین را باز تولید کند، که نشان می دهد تغییرات میکروبی نه تنها همراه درمان هستند، بلکه ممکن است نقش علّی داشته باشند.
در حوزهٔ پزشکی دقیق، شواهد اولیه نشان می دهد که الگوهای میکروبی می توانند پاسخ بیماران به داروهای GLP‑1RA را پیش بینی کنند. در یک مطالعهٔ پایلوت، افرادی که پاسخ بهتری به این داروها داشتند، ترکیب میکروبی اولیهٔ متفاوتی نسبت به افراد غیرپاسخ دهنده داشتند. گونه هایی مانند Bacteroides dorei وRoseburia inulinivorans با کاهش بیشتر HbA1c مرتبط بودند.
مدل های یادگیری ماشین که از داده های میکروبی استفاده کردند، توانستند با دقت قابل قبول- هرچند مقدماتی- پاسخ درمانی را پیش بینی کنند. این یافته ها نشان می دهد که در آینده ممکن است انتخاب داروهای GLP‑1 بر اساس پروفایل میکروبیوم هر فرد انجام شود، نه صرفاً بر اساس آزمون و خطا.
در نهایت، این مرور علمی نشان داد که تعامل میان میکروبیوم روده و داروهایGLP‑1RA یک رابطهٔ دوطرفه و پیچیده است که از مسیرهای متابولیک، هورمونی و التهابی عبور می کند. متابولیت های میکروبی ترشحGLP‑1 را تنظیم می کنند و داروهای GLP‑1RA نیز می توانند ترکیب میکروبی را تغییر دهند و اثرات متابولیک خود را تقویت کنند. با وجود شواهد قوی از مطالعات حیوانی، داده های علّی انسانی هنوز محدود است و پژوهش های آینده باید با طراحی دقیق تر، رژیم غذایی کنترل شده و پیگیری طولی انجام شوند تا بتوان تعامل میزبان–میکروب–دارو را بهتر درک کرد و درمان های مؤثرتری برای چاقی و دیابت نوع ۲ ارائه داد.
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20260219/Gut-microbiome-may-shape-response-to-GLP-1-drugs-new-review-suggests.aspx